从ALK到T790M，一条不完美的捷径

导读

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为转移性肺癌的标准治疗之一，而决定患者是否有机会进行TKI治疗的金标准是肿瘤组织的基因分型。

在过去，要想知道患者的肿瘤组织基因型，必须经历的一步是组织活检。今天，从血清中采集肿瘤脱落的Cell-free DNA（cfDNA）——“液体活检”，已经越来越多地替代组织活检用于指导肺癌的治疗。

组织活检

在靶向治疗时代之前，活检不是一个经常性的操作。而现在，对于晚期患者，如果要进行靶向治疗，活检是第一步。

活检最常用的方式是组织活检。组织活检存在诸多不便：有些部位操作困难，伴随不良事件的发生；成本高；费时，涉及治疗延迟的问题；标本保存要求严格，如果送检不及时存在组织变质的可能性；重复取样检给患者带来巨大痛苦。

如果组织活检可以通过血液活检替代，那么上述大部分困扰都可以被解决。液体活检的出现一度给人带来无限希望，最近ASCO的观点又给大家泼了一盆冷水。那么，液体活检究竟能不能用呢？

初次活检

初次活检时，组织活检有无可替代的优越性。因为不知道患者的肿瘤驱动基因是什么，组织活检是从零到有的发现过程。而液体活检是假设它有突变，碰运气看看能不能找到配对的。两者的敏感性高下立见。

另外肿瘤一开始比较均匀。如果一个病灶存在EGFR突变，那么其他部位都有EGFR突变，组织活检的敏感性受部位影响较小。

液体活检在初次检查中的用武之地，就是那些组织取样困难的部位。这种脏活累活，还是让小弟上场吧。

还有一种情况，就是做病理把取样的标本用完了，基因检测没有标本了。病人刚刚经历一次痛苦的“小手术”，也可以让方便简单的液体活检试一试。

治疗耐药后活检

靶向药物有令人兴奋的反应率，但也伴随不可避免的痛苦，那就是耐药性。使用第一代或第二代EGFR-TKI的患者，有40%~60%会出现T790M耐药性突变。FDA已经批准奥希替尼用于T790M耐药突变的患者。

耐药有多种多样，并不是所有患者都能受益于奥希替尼，所以耐药后活检已成为标准操作。

耐药后，肿瘤组织存在异质性，有时并不是每一个部位的活检都得到阳性结果。这为液体活检提供了潜在的优势，因为它可以从身体周围的多个部位获得cfDNA，这可以增加检测特定遗传畸变的机会。

组织活检在寻找大量的变化，液体活检可以在ctDNA内寻找少量变化。对于EGFR T790M，液体活检的敏感性为60％~70％，特异性约为90％。当我们知道要找的驱动基因是什么时，液体活检的优势就出来了。

如果液体活检为阳性，那么结果是可靠的。cfDNA T790M阳性患者的反应率与组织活检T790M阳性患者的反应率几乎相同。如果液体活检是阴性，那么组织活检仍然至关重要。

液体活检的局限性

在肺癌中，EGFR的检测是应用最广泛的，但耐药机制还与许多基因相关。

在间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位中，耐药机制不仅取决于ALK的存在，还与所用的药物相关。ALK TKI非常复杂，需要根据敏感性选择不同的TKI。奥希替尼的另一个耐药机制是MET扩增，其扩增模式与C797S突变完全不同。

液体活检有些是针对一个基因，有些是针对几个基因，它的优势是检测非常迅速，但也可能错过其他可能存在的耐药基因。如果液体活检只能检测EGFR，那么其他驱动基因都会错过。

液体活检的其他前景

除了指导耐药后治疗，液体活检还有其他令人兴奋的应用前景。

例如随着时间的推移连续监测治疗反应，并评估治愈性治疗后的微小残留病（MRD）。有早期的研究表明，在已经治愈的患者身上采集cfDNA可能可以预测患者是否会复发。还可以用它作为识别驱动突变的静态标记，并据此选择适当的靶向治疗。

液体活检组不仅能检测EGFR突变，有些检测可达75种驱动基因变异，例如ALK重排、BRAF突变、ROS1重排和MET突变。 不过，目前还没有发现使用cfDNA检测PD-L1阳性的可能性。 

总结

液体活检是肿瘤基因分型途径中一条不完美的捷径。但无论如何，液体活检还不能替代组织活检。它的最佳应用是寻找可靶向的基因型，这在肺癌治疗中有很好的体现。

如果液体活检是阴性，请进行组织活检。凭借这一基本原则，您可以克服大多数液体活检的缺点。

参考来源：

From ALK to T790M: The Role of Liquid Biopsy in Lung Cancer - Medscape - Mar 23, 2018.

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